肝癌(Liver Cancer)

由於病毒性肝炎的盛行，肝癌在台灣一直有很高的發生率，依據衛生福利部公布的2013年死因統計資料及國民健康署的2011年癌症登記資料，肝及肝內膽管癌高居癌症死因的第2位（男性為第1位、女性為第2位，佔主要癌症死亡人數的18.85%），肝及肝內膽管癌發生率為每10萬人35.79（男性：52.03；女性：20.41），在男性排名第2位、女性為第4位，發生年齡的中位數為65歲，死亡年齡的中位數為69歲，男性的發病率為女性的3倍，往往出現症狀經診斷已是癌症晚期，平均餘命為6至20個月，死亡率相等高，對國人的健康造成極大的威脅。

肝癌的類型：

肝癌有許多種類型，常見的如下：

1. 由肝細胞轉化形成的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）：最常見

2. 由膽管細胞轉化形成肝內膽管癌；

3. 由其他臟器轉移至肝臟的癌症：如：胃腸道癌症、胰臟、肺臟、乳癌、等。

肝細胞癌的危險因子：

• 病毒性肝炎：台灣近90%的肝癌患者與B型肝炎和C型肝炎病毒的持續感染有關。肝臟病變三部曲：大多從病毒感染→肝炎→肝硬化，逐漸演變成肝癌。母體垂直感染、昔日的輸血、共用針頭（注射器的針頭、針灸、刺青、穿洞）、等原因為主要的傳染途徑。

• 酒精性肝硬化：

• 非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis）：

• 黃麴毒素（Aflatoxin）：在濕熱的氣候下，如：落花生、玉米、等榖物發霉後易產生此毒素，其中以黃麴毒素B1最具致癌性。

• 先天代謝性肝臟疾病：如：鐵質沉積症（hemachromatosis）、α-antitrypin 缺乏症。

• 自體免疫性肝炎

• 糖尿病

• 肝癌家族史

• HIV感染：尤其在合併HIV和C型肝炎感染者，其罹患肝癌的風險比僅HIV感染者高出5倍以上。

☆未感染B型肝炎的人，應接種疫苗；而感染B或C型肝炎的病人應積極尋求治療，並定期追蹤檢查。

肝癌的症狀：

肝癌的早期症狀並不明顯。當肝癌逐漸進展時，患者可能有下列的症狀：

• 食慾不振、體重減輕

• 容易疲累

• 上腹不適或疼痛

• 右肩痛：常因橫膈神經受到刺激所致

• 黃疸：皮膚和眼白變黃

• 腹水造成腹脹

診斷：

• 血液檢測：

  • GOT/GPT:肝細胞受到損傷時，這些酶釋放到血液的量增加，藉以得知肝炎的程度。

  • 血小板：進行性慢性肝炎和肝硬化的患者其血液的血小板數目常會減少。

  • 白蛋白（Albumin）:白蛋白由肝臟製造合成。肝機能不好的患者，白蛋白製造減少，會出現浮腫和腹水。

  • 總膽紅素（total bilurubin):當肝臟受損時，血液中的膽紅素增加，呈現黃疸。

  • 甲型胎兒蛋白（Alfa-fetoprotei）檢測：約有7成的肝細胞癌胎兒蛋白的指數會增加。

  • PIVKA-Ⅱ（protein-induced by vitamin K absence or antagonist-Factor II）:肝細胞癌常見此指數上升。然而，若病人服用抗凝血劑也會造成維生素K缺乏，使這項指數增加。

• 腹部超音波檢查：

  • 利用超音波觀察肝臟的狀態，如：脂肪肝、慢性肝炎、肝硬化、肝腫瘤、等。

  • 進行性慢性肝炎和肝硬化的高危險群患者，建議每6個月施行AFP和超音波檢查監測（HCC surveillance）。

• 電腦斷層掃描（CT scan)：肝癌的血液由肝動脈營養，從門脈流出的特徵，使用顯影劑的電腦斷層有時可發現在超音波難以察覺的腫瘤。

• 核磁共振掃描（MRI scan）:無放射線的曝露，為另一項有用的動態性影像診斷工具 ，在診斷肝腫瘤時與超音波和CT掃描檢查，彼此相輔相成。

• 血管攝影檢查：由股動脈放置一細小導管至肝動脈，再由肝動脈注射顯影劑，和以早到富含血管的腫瘤，也可以同時進行治療，但此項檢查必須住院。

• 肝臟腫瘤穿刺切片檢查：在局部麻醉下，在超音波（或電腦斷層）的導引下，用針穿刺肝腫瘤取得少許的組織，進一步送病理檢驗，來確定是否為癌症。

• 正子掃描(PET / PET-CT)：目前並不做為常規的肝癌診斷工具，必要時可用於協助診斷有無轉移及作為藥物治療療效的評估之用。 因為肝癌大約只有50%可由FDG正子掃描顯影，通常為惡性度較高的肝癌類型，如果是分化程度較好的肝癌反而無法顯影，且對於肝癌的正子掃描，健保仍未通過給付，須自費負擔。

(改編自AASLD Practice Guideline. Hepatology 2005; 42: 1208–1234.)

肝癌的分期和預後：（AJCC 2017第8版）

治療：

依據肝機能的狀態（如：Child's A, B, C分級，ICG15，MELD score）、肝癌腫瘤的顆數、肝癌腫瘤的大小、癌症分期、年齡、等因素，在醫療團隊專家的共同充分討論和尊重病人選擇權的決定下，擬定出為每位病人「量身訂製」的治療計劃，以獲得最佳的療效。

• 手術治療：

  • 腫瘤切除：手術切除是肝癌治療應該優先考慮的治療方法，病人有機會因此得到治癒。

  • 肝臟移植：切除原有帶疾病的肝臟，再植入健康的肝臟，讓病人重新獲得正常的肝功能，對於末期肝病且其肝癌腫瘤未遠處轉移的病患而言，肝臟移植帶來治療的希望。

• 腫瘤酒精（或醋酸）局部注射（PEIT or PAI)：對癌腫瘤局部注射酒精或醋酸來殺死癌細胞。

• 射頻熱燒灼術（radiofrequency thermal ablation）：運用影像（如：超音波或電腦斷層）的導引下，在檢查治療室或手術中將治療針穿刺至癌腫瘤附近進行燒灼。

• 肝動脈化學藥物栓塞治療（TACE）：因肝細胞癌的血液供應幾乎完全來自肝動脈，故將提供癌細胞營養的肝動脈栓塞住，並在栓塞物中添加化學藥物以加強殺死癌細胞的效果。

  • 載藥微球TACE (Drug-Eluting Beads TACE)：近年來，配合新型的可搭載藥物的栓塞微珠（如：DC Bead或HepaSphere搭配Doxorubicin化療藥物），肝動脈注射後可透過細小的微珠去栓塞供給肝種瘤的血液，並讓抗癌藥物持續在局部緩慢釋放加強殺死癌細胞的效果，身體其他部位受化療藥物的影響大為減少，其療效較傳統TACE佳，但目前仍無健保給付，需自費使用。

• 放射線治療：

  • 體外放射線治療：傳統的體外放射線治療對肝細胞癌治療常受到限制。但近年來隨著醫療與電腦科技的發展，使放射線對肝癌的治療有新的進展，如：光子刀（proton radiation therapy）、CyberKnife機器人放射線手術系統、等，為不適合手術病人的另一選擇。

  • 釔90(Yttrium-90)體內放射線治療：治療流程分為兩階段：

    1. 在進行這項治療前7～14天，病患須先作Tc99m標記的巨聚合白蛋白核醫掃描和胃腸道的動脈攝影檢查±栓塞肝臟通往胃腸道的側枝血管，來評估肺臟分流的情形、確認肝臟的動脈構造以及胃腸道的血流狀態，以進一步確認評估患者是否適合接受此項治療。依據病人肝腫瘤與正常組織比率、肺分流百分比、肝功能及腫瘤大小、等來訂定最佳的釔90劑量。

    2. 放射性釔90肝動脈栓塞治療：治療當天由放射線介入科醫師在置入肝動脈導管後，注入含放射性元素釔90 的微球體，以肝臟血管攝影方式直接送至肝腫瘤附近的肝腫瘤營養動脈，而具有放射性的釔90微球體會放出β射線來殺死肝腫瘤細胞（穿透距離約0.25公分），放射性可持續約兩週。

    3. 一般治療的反應率可達5成，常見的副作用如：疲倦、腹痛、噁心/嘔吐、肝機能衰退、等。 相較於傳統體外放射線治療， 釔90可提供較高的輻射劑量（> 120Gy）來殺死肝腫瘤，減少傳統體外放射線治療對正常肝細胞的傷害，多數病人只要進行一次療程即可，但目前尚無健保給付，需自費使用。

• 標靶藥物治療：如：sorafenib（Nexavar）為多靶標的tyrosine kinase抑制劑。，2007獲美國FDA准許可以用來治療肝癌，但其效果仍然差強人意。台灣於2012年8月起對晚期肝細胞癌開始納入健保給付，藥品的給付規定如下：

(1)轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗之晚期肝細胞癌，並符合下列條件之一：

Ⅰ.肝外轉移（遠端轉移或肝外淋巴結侵犯）的Child-Pugh A class患者。

Ⅱ.大血管侵犯（腫瘤侵犯主門靜脈或侵犯左/右靜脈第一分支）的Child-Pugh A class患者。

(2)需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以2個月為限，送審時需檢送影像資料，每2個月評估一次。

Median overall survival: 10.7個月（Sorafenib）：7.9個月（Placebo）

Partial response: 2%; Complete response: 0%

（改編自Josep M. Llovet, etc. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008; 359:378-90）

• 蕾莎瓦(Nexavar)常見的副作用有：疲倦、食慾減退、腹瀉、腹痛、體重減輕、掉頭髮、皮膚疹或癢、手足皮膚反應、高血壓、聲音改變、等副作用。

• Thalidomide老藥新用：thalidomide在1950s年代在歐洲上市，具有鎮靜和抗發炎的作用，但會造成胎兒畸形，故一度被廢棄使用。因為近年來許多的研究發現thalidomide同時也具有抗發炎(anti-inflamatory)、免疫調節(Immunomodulatory)及抑制血管增生(anti-angiogenic)等的作用，故目前老藥新用，將其運用於作為肝癌切除後的輔助性治療和無法切除的晚期肝癌的臨床試驗藥物。

• thalidomide的副作用： (1)致畸胎（胎兒海豹肢），(2)週邊神經病變：如下肢感覺刺痛或麻痺， (3)嗜睡，暈眩及頭重腳輕， (4)便柲、嘔吐、體重增加， (5)水腫、皮膚紅斑及水泡丘疹， (6)白血球減少、血小板減少紫斑症， (7)經期紊亂、等副作用。

• 化學藥物治療：目前化療對肝細胞癌的效果並不佳，仍有待進一步的藥物發展。

• 冷凍治療：

• 免疫治療：利用身體的免疫系統來對抗癌細胞，進而消滅癌細胞，目前大多仍在臨床試驗中。